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Bigliardi E.1, Parmigiani E.1
1Istituto di Clinica Ostetrica e Ginecologica, Facoltà di Medicina Veterinaria, Università degli Studi di Parma
In alcuni studi sperimentali è stato osservato che nei cani sottoposti a trattamenti prolungati con dosi farmacologiche di progestinici (Clormadione acetato, medrossiprogesterone acetato) si sviluppa una condizione diabetica spesso associata ad acromegalia difficilmente controllabile con la somministrazione di insulina.
L’azione diabetogena indiretta di tali sostanze risulta di notevole importanza in quanto ° trovano comune impiego nel controllo dell’estro nella cagna e nella gatta; anche la produzione endogena di progesterone può in alcune condizioni determinare stati transitori di iperglicemia.
Nel presente lavoro si prendono in esame le principali complicanze diabetiche e in particolare quelle legate a patologie dell’apparato riproduttore della cagna e si segnala un caso clinico di una femmina di razza Samoiedo con patologia ovarica cistica in cui era presente una condizione iperglicemica non controllabile con l’insulina.
Nel cane non esiste una classificazione delle varie forme di diabete anche se sono stati proposti dei parallelismi con quelle identidificate nella specie umana. Le forme di diabete mellito associate ad iperglicemia e ipoinsulinemia sono state assimilate al tipo I dell’uomo; si riscontrano tuttavia anche quadri con iperglicemia e concentrazioni di insulina normali o più elevate.
In uno studio del 1978 (Kaneko e coll.) in cui sono stati osservati 22 cani diabetici, in base ai tassi glicemici ed insulinici sono stati classificati in tre gruppi principali. Un primo gruppo aveva caratteristiche simili al tipo I dell’uomo con insulino-dipendenza, un secondo gruppo non strettamente dipendente dall’insulina e per questo assimilabile al tipo II e infine un terzo gruppo con aspetti di diabete "latente". Queste diverse forme trovate nel cane rappresentano probabilmente quadri evolutivi del diabete mellito spontaneo. Tuttavia nell’uomo il controllo delle forme di tipo II si esplica con un regime dietetico adeguato e il dimagrimento del soggetto; nel cane invece, anche se obeso, lo stato di iperglicemia risponde alla somministrazione di insulina, piuttosto che alla dieta e agli ipoglicemizzanti orali, evolvendo spesso verso la chetosi. Inoltre nel cane l’insorgenza della malattia (assimilabile al tipo I dell’uomo) si osserva in età adulta o nell’animale anziano.
Tali classificazioni rispondono più ad una esigenza accademica che ad una reale utilità; da un punto di vista clinico è sicuramente più vantaggioso stabilire un criterio per differenziare il diabete primario, di tipo I o II, dal diabete indotto da altre condizioni come ad esempio alcune endocrinopatie come il morbo di Cushing o dalla somministrazione di sostanze "diabetogene" come i glicocorticoidi, l’eccesso di progesterone, di adrenalina, di glucagone e di ormone somatotropo. Tali condizioni sono in grado di produrre quadri di insulino-resistenza, condizione che si instaura quando si hanno stati iperglicemici superiori ai 300 mg/dl difficilmente controllabili anche con somministrazioni elevate di insulina esogena.
I meccanismi che determinano la mancata attività dell’insulina si possono realizzare in vari stadi a partire dall’interazione tra l’ormone e il suo recettore, dal loro legame o dagli eventi che avvengono prima del contatto tra recettore e ormone.
Nel caso di alterazioni della concentrazione dell’insulina possono essere chiamati in causa i fattori che riducono la quantità di insulina attiva, le anomalie della molecola ormonale e la produzione di anticorpi verso l’insulina esogena.
E’ stata segnalata una correlazione elevata tra l’insorgenza del diabete mellito e l’uso di alcune sostanze farmacologiche. Tra i farmaci di impiego comune risultano coinvolti i glicocorticoidi e i progestinici. Il diabete da steroidi si osserva piu’ spesso quando vengono somministarti per via sistemica piuttosto che per applicazione topica. ( Ettinger S.J.,1988).
Anche l’iperadrenocorticismo nel cane è una causa piuttosto comune di diabete mellito resistente alla somministrazione di insulina; i glicocorticoidi infatti deprimono l’utilizzazione periferica del glucosio, favoriscono la gluconeogenesi epatica e interferiscono in senso negativo sul legame insulina-recettore. Inoltre la maggior incidenza di infezioni renali che si riscontra nel morbo di Cushing potenzia tale effetto.
Per quanto riguarda il progesterone nel cane sono stati evidenziati quadri diabetici ed acromegalia durante terapie a base di progestinici; inoltre è stato osservato come la somministrazione prolungata di medrossiprogesterone acetato (MPA) determina aumenti dei livelli sierici di ormone somatotropo (GH) ed acromegalia. I progestinici inoltre hanno attività intrinseca glicocorticoide, soprattutto nel gatto, nel quale possono creare condizioni diabetiche (Neuman, 1978).
L’azione principale con la quale i progestinici intervengono nell’insulino-resistenza del cane sembra essere l’incremento della secrezione di ormone somatotropo, del quale è nota la potente azione diabetogena (Pierlussi e Campbell, 1990), da cui deriva un aumento delle masse corporee, degli spazi interdentali e iperglicemia. Nel cane tale condizione sembra essere spesso progesterone-dipendente (Feldman).
In alcuni casi di acromegalia la somministrazione di dosi di insulina dalle 30 alle 130 UI ha determinato decrementi molto modesti della glicemia (Ihle e Nelson, Veterinaria 1993).
L’utilizzazione di medrossiprogesterone acetato (MPA) per il controllo dell’estro puo’ favorire nella cagna la manifestazione di condizioni diabetiche latenti; è stato dimostrato (Eingenman, 1981) che la somministrazione di MPA in cagne ovarioisterectomizzate, trattate precedentemente con impianti sottocutanei di estrogeni, determinava incrementi di GH. Il ruolo svolto dagli estrogeni è di potenziamento dell’azione del progesterone; infatti i livelli di GH riscontrati in cagne ovarioisterectomizzate trattate solo con MPA erano da tre a cinque volte inferiori rispetto a quelli ritrovati nei soggetti trattati anche con estrogeni. L’aumento dell’ormone somatotropo determina una diminuzione del numero dei recettori per l’insulina a livello delle membrane cellulari e interferisce con il legame ormone-recettore. L’effetto che ne deriva è uno stato di iperglicemia difficilmente controllabile con la somministrazione di insulina esogena.
Un altro fattore diabetogeno conosciuto è rappresentato dal glucagone che esplica azione iperglicemizzante intervenendo sul legame tra l’insulina e il suo recettore (Ganog ,1981) quando viene secreto in eccesso in seguito ad esempio a quadri uremici, nel corso di malattie batteriche, insufficienza renale e patologie neoplastiche del tratto gastroenterico.
Nell’uomo sono note alcune neoplasie secernenti glucagone che nel cane non hanno ancora trovato riscontro.
In alcuni studi (Chang ,1983) è stata documentata una correlazione significativa tra i livelli plasmatici di testosterone, androstenedione e iperinsulinemia in donne affette da patologie ovariche policistiche e resistenza all’insulina senza che fosse presente obesità, anticorpi verso l’insulina e acanthosis nigricans. Il meccanismo che sta alla base della azione degli androgeni nell’insulino-resistenza non è conosciuto.
Una altra causa importante, anche se non particolarmente diffusa, che determina una mancata risposta alla somministrazione dell’ormone è rappresentata dalla produzione di anticorpi verso l’insulina esogena. L’insulina è costituita da una proteina eterologa e pertanto in grado di evocare da parte dell’animale ospite una reazione di tipo immunitario. La risposta anticorpale è solitamente più elevata nei cani diabetici trattati con insulina bovina/suina rispetto a quelli che ricevono insulina di esclusiva derivazione suina.
Tuttavia, anche se dal punto di vista immunologico è giustificata tale possibilità, i casi segnalati sono molto ridotti. (Feldman 1992)
Vari studi hanno evidenziato che l’eta’ in cui si ha la maggior incidenza della patologia diabetica è compresa tra i 4 e i quattordici anni con una frequenza più elevata per gli animali attorno agli 8 anni; il riscontro di forme diabetiche nei cuccioli è un reperto raro. Le femmine sono interessate dalla malattia con una frequenza doppia rispetto ai maschi, inoltre la fase diestrale nella cagna è un momento particolare in cui la secrezione endogena di progesterone influisce in modo negativo sulla tolleranza al glucosio. Sembra esistere anche una predisposizione di razza in cui i Bassotti, i Barboni e i Pinscher nani sono i più soggetti a sviluppare una condizione diabetica, mentre il Cocker Spaniel, il Pastore Tedesco e il Boxer rientrano nelle razze a rischio relativamente ridotto.
L’anamnesi dei soggetti diabetici richiede una attenta valutazione al fine di evidenziare i segni classici della malattia come la polidipsia, la poliuria, la polifagia e nei casi complicati da chetoacidosi e non sottoposti a trattamento la perdita di peso che si realizza tuttavia lentamente. Inoltre l’anamnesi consente di verificare se sussiste una potenziale complicazione dovuta alla somministrazione di farmaci come i glicocorticoidi, i progestinici, oppure se sono presenti altre patologie concomitanti come pancreatiti, disendocrinie, patologie cardiache con scompenso congestizio.
All’esame obiettivo spesso nella fase iniziale della malattia i soggetti sono generalmente in buone condizioni fisiche anche se con tendenza all’obesità; negli animali non trattati si va incontro invece ad una patologia a carattere sistemico complicata da chetoacidosi metabolica con perdita di peso in seguito alla mancata utilizzazione periferica del glucosio e al catabolismo proteico e del tessuto adiposo; la steatosi epatica e l’epatomegalia sono la conseguenza della mobilizzazione secondaria dei grassi di deposito e allo squilibrio metabolico.Nel cane anziano è piuttosto comune osservare anche la presenza di cataratta bilaterale.
Il sospetto di diabete viene generalmente emesso ogni volta che l’animale presenta poliuria, polidispia e polifagia. La conferma diagnostica si ottiene dal monitoraggio della glicemia a digiuno che nel cane normale oscilla tra 70 e 110 mg/dl, il riscontro di valori costantemente superiori a 150 mg/dl è considerato significativo nel diabete conclamato. Lo stress può indurre stati transitori di iperglicemia e per questo è importante valutare la glicemia con una serie di prelievi nell’arco delle ventiquattro ore. L’esecuzione del test di tolleranza ai carboidrati nel caso di diabete conclamato non è necessario, mentre nel caso di situazioni non ben definite con valori della glicemia inferiori alla soglia renale (<180 mg/dl) può esserene indicata l’esecuzione, anche se l’uso di farmaci e la dieta del soggetto possono influenzare il risultato del test.
I fattori diabetogeni citati devono essere attentamente valutati come elementi in grado di determinare quadri di resistenza all’insulina in cui si osserva una maggiore difficoltà a mantenere la glicemia entro livelli accettabili come si verifica ad esempio con una certa frequenza nella cagna diabetica nella fase diestrale.
Gli esami di laboratorio come l’emocromo, i parametri di funzionalità renale (creatinina e BUN) e il profilo epatico sono importanti nel valutare la condizione diabetica. Negli animali non trattati si riscontra comunemente iperdipidemia in seguito alla mancata attivazione dell’enzima lipoproteinlipasi dovuta alla carenza di insulina; l’infiltrazione adiposa che ne segue determina un aumento delle transaminasi e della fosfatasi alcalina. Anche l’analisi dell’urina riveste un ruolo diagnostico importante attraverso la determinazione della glicosuria e della chetonuria nei casi di diabete complicato da chetoacidosi; in associazione a tali reperti si possono osservare proteinuria e segni di infezione a carico dell’apparato urinario.
Per meglio chiarire l’iter diagnostico ci sembra interessante segnalare un caso clinico di una cagna in cui era presente una condizione diabetica complicata da resistenza all’insulina per problemi relativi all’apparato riproduttore.
Il caso che si vuole segnalare è rappresentato da una femmina di razza Samoiedo di 8 anni con apparato riproduttore integro.
Il soggetto alla visita clinica non presentava, all’esame obiettivo generale, alterazioni particolari; lo stato di nutrizione era buono con un lieve sovrappeso e non si riscontravano segni di acromegalia. L’anamnesi rivelava la presenza di una forma diabetica difficilmente controllabile con poliuria e polidipsia marcata. I tassi glicemici superavano i 300 mg/dl nonostante la somministrazione di elevate dosi di insulina (>2 UI/Kg di peso corporeo). L’emocromo rientrava nella norma mentre si osservava un aumento della concentrazione sierica di GOT, GPT e della fostatasi alcalina, probabilmente in seguito a fenomeni di steatosi epatica conseguente al catabolismo del tessuto adiposo. Si notava inoltre un aumento della colesterolemia (230 mg/dl). Il profilo renale (creatinina e azotemia) rientrava nella norma, mentre era presente glicosuria e chetonuria in piccole tracce.
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Si riscontrava, inoltre, una ipertrofia della vulva e la cagna aveva calori irregolari e ravvicinati (tre volte nell’ultimo anno). Il soggetto era in terapia con medrossiprogesterone acetato alla dose di 150 mg di preparato deposito una volta al mese.
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La prima ipotesi formulata fu quella di una errata somministrazione dell’insulina o falsi aumenti della glicemia in parte dovuti a manovre stressanti legate al prelievo ematico. E’ stata pertanto monitorata la glicemia basale e nel corso delle 12 ore seguenti la somministrazione di una dose insulina di 2 UI/kg mediante quattro prelievi distanziati di tre ore l’uno dall’altro. La figura 1 mostra la curva della glicemia in cui si nota un calo dopo cinque ore dalla somministrazione dell’insulina senza però ottenere un controllo soddisfacente della glicemia che rimaneva sempre superiore a 300 mg/dl. L’animale è stato sottoposto anche ad indagine ultrasonografica per valutare lo stato dell’apparato riproduttore dal momento che presentava cicli estrali irregolari e prolungati. Il progesterone e gli estrogeni, infatti, con meccanismi diversi sono in grado di influenzare negativamente la tolleranza al glucosio, come dimostrato dalla comparsa di episodi di iperglicemia nella fase diestrale della cagna non ovariectomizzata. L’esame ecografico è stato eseguito previa tricotomia dell’addome e l’applicazione di gel per ultrasuoni, al fine di ottenere un buon contatto tra cute e trasduttore e consentiva di evidenziare alcune strutture cistiche a carico di entrambe le ovaie. Come si nota nelle immagini ecografiche (fig.2-3) le formazioni cistiche, anecogene, occupavano tutta la struttura ovarica in posizione caudale rispetto al rene corrispondente.
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Fig.2 - Nella immagine ecografica si nota l’ovaio sinistro in cui si rilevano alcune formazioni cistiche a contenuto liquido
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Fig.3 - Immagine ecografica dell’ovaio destro. Si possono osservare due strutture cistiche anecogene che interessano tutto l’ovaio.
L’utero non mostrava segni di alterazioni particolari. Il dosaggio ematico degli estrogeni si discostava dai livelli basali senza però raggiungere concentrazioni particolarmente elevate (10 pg/ml), mentre il progesterone si poneva su livelli di circa 20 ng.
Nel cane il trattamento del diabete con gli ipoglicemizzanti orali non trova impiego comune in quanto si osserva generalmente una riduzione della concentrazione ematica dell’insulina che rende necessaria la somministrazione esogena dell’ormone. E’ importante tuttavia tenere presente i fattori diabetogeni prima citati che influiscono negativamente sulla tolleranza al glucosio per evitare che la terapia insulinica anche in dosi elevate non sia in grado di controllare la glicemia. Nel caso segnalato è stato infatti necessario sottoporre la cagna ad ovarioisterectomia in quanto l’elevata somministrazione di MPA associata alla patologia ovarica cistica aveva complicato una condizione diabetica preesistente con un fenomeno di resistenza all’insulina. Dopo 15 giorni è stato nuovamente eseguito un monitoraggio della glicemia che si assestava , senza la somministrazione di insulina, attorno ai 200 mg/dl. La glicemia risultava in seguito controllabile con dosi di insulina lenta di 0,5-1 UI/Kg di peso corporeo al di (fig.4).
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Il tipo di insulina più utilizzato nel cane è l’insulina NPH che inizia a manifestrare la sua azione dopo 1-3 ore dall’inoculazione sottocutanea con un picco ematico dopo 5 ore e con una durata di circa 12-24 ore. E’ importante che l’insulina sia ben conservata al riparo dalla luce e da brusche variazioni di temperatura. Nel cane la dose iniziale varia da 0,5-1 UI/kg di peso corporeo per via sottocutanea; è opportuno inoltre iniziare il trattamento con bassi dosaggi dal momento che è più facile gestire uno stato iperglicemico piuttosto che una crisi ipoglicemica acuta.
Durante la fase iniziale del trattamento è necessario valutare la risposta alla somministazione di insulina attraverso determinazioni seriali della glicemia con prelievi ematici distanziati di 2-3 ore nell’arco della giornata per adeguare la dose di insulina alla risposta del soggetto. Sono state proposte diverse modalità di trattamento in cui l’insulina viene somministrata al mattino prima di fornire all’animale il 10-25% della razione giornaliera; la restane parte di alimento viene poi distrìbuita dopo 5-10 ore in modo da sovrapporsi al picco insulinemico ed evitare così crisi di ipoglicemia; una volta stabilizzato il paziente il pasto può essere somministrato in un’unica soluzione alla sera.
Negli animali con diabete mellito manifesto, in cui la glicemia persiste oltre i 300 mg/dl anche con il trattamento a base di insulina, è necessario seguire un protocollo diagnostico differenziale in cui si valutano oltre alla dose di insulina, il tipo utilizzato, la frequenza di somministrazione, l’aumento della glicemia in seguito a manovre stressanti (per questo è importante monitorare la glicemia possibilmente nelle 24 ore), anche le cause che possono essere implicate nei casi di insulino-resistenza. Nel cane diabetico la glicemia è solitamente controllata con dosaggi di circa 1,0 UI di insulina a durata d’azione intermedia (due volte al dì) o protratta (una volta al dì).
Nel caso di una cagna non ovarioisterectomizzata il sospetto di resistenza all’insulina deve essere sempre tenuto in considerazione tanto più se la cagna è in fase diestrale o in terapia con progestinici. La presenza di cisti follicolari nel caso clinico esaminato conferma come la stimolazione estrogenica determini un aumento della concentrazione dei recettori per il progesterone in alcuni distretti dell’organismo in accordo con le indagini svolte da Eingenman e Rijnberk (1981) in cui in cagne ovarioisterectomizzate la somministrazione di MPA senza la precedente stimolazione estrogenica determinava aumenti modesti di ormone somatotropo. Tutto ciò sembra avvalorare l’ipotesi che gli estrogeni esplicano un ruolo di potenzimento nella sovraproduzione di GH.
Nella cagna gravida, che presenta elevati livelli di progesterone e concentrazioni basali di estrogeni, è un reperto occasionale il riscontro di aumenti significativi di GH. Nella donna con patologia ovarica policistica si è notata una correlazione positiva tra il livello degli androgeni e l’aumento della concentrazione ematica di ormone somatotropo in corso di insulino-resistenza; inoltre è stato trovato un analogo comportamento del GH in donne che assumevano combinazioni di estrogeni e progestinici (Spellacy, 1967), mentre la sola assunzione di progesterone non provocava cambiamenti importanti sulla secrezione di ormone somatotropo (Spellacy, 1972). Nel nostro caso non è stato possibile eseguire un controllo sui tassi di testosterone ed androstenedione. L’elevata correlazione tra i livelli di progesterone e le concentrazioni di GH riscontrata negli animali trattati sperimentalmente con MPA, associati a segni di acromegalia sono condizioni che si realizzano quasi esclusivamente in seguito all’impiego di progesterone esogeno in dosi molto elevate e certamente non terapeutiche. Nell’animale da noi esaminato il dosaggio di MPA utilizzato era elevato e somministrato con un intervallo troppo frequente (150 mg di preparato deposito una volta al mese). Quantità fisiologiche di progesterone raramente provocano aumenti di GH tali da determinare acromegalia (Concannon e coll. 1980) e in alcuni casi si è notata addirittura una diminuzione di ormone somatotropo in risposta al progesterone che farebbe pensare ad una regolazione del GH da parte del progesterone.
Nel caso specifico, il controllo della sintomatologia diabetica e della resistenza all’insulina, in seguito all’ovarioisterectomia, mostra come il progesterone esogeno ed endogeno fosse importante nel mantenere una condizione di iperglicemia difficilmente controllabile.
Ne deriva che si possono riscontrare effettivamente condizioni diabetiche legate alla somministrazione esogena di progestinici di sintesi e alla secrezione fisiologica di progesterone, come ad esempio nella fase diestrale della cagna in corso di diabete latente, attraverso una alterazione dei livelli di ormone somatotropo. Emerge inoltre come la stimolazione estrogenica riveste un ruolo non trascurabile nella fase iniziale della insulino-resistenza indotta dal progesterone anche se non è del tutto chiarito il ruolo rivestito da ciascun ormone. Si sottolinea inoltre l’utilità dell’esame ultrasonografico per una corretta valutazione dell’apparato riproduttore della cagna.
Riassunto. La resistenza alla insulina è una condizione che si può sviluppare in seguito alla interazione di alcuni fattori come ad esempio reazioni anticorpali verso l’insulina esogena, l’aumento dell’ormone somatotropo, l’utilizzazione di glicocorticoidi e di progestinici come il medrossiprogesterone acetato (MPA). Nella cagna studi sperimentali hanno dimostrato che trattamenti con MPA dopo la somministrazione di estrogeni determina aumenti dell’ormone somatotropo che possono creare condizioni di insulino-resistenza.
Nel presente lavoro si segnala il caso di una cagna trattata con medrossiprogesterone acetato in cui era presente una forma diabetica non controllabile con la somministarzione di insulina esogena.
Si sottolinea inoltre l’importanza dell’esame ultrasonografico nella diagnosi delle patologie ovariche nella cagna.
Summary. The insulin resistance is a condition that appears after interaction of several factor as antibody reaction against insulin, the increase of growth hormone, serum cortisol and the use of progestagens as medroxyprogesterone acetate (MPA). In the bitch, experimental studies have shown that the treatment with MPA after the administration of estrogens causes increases of growth hormone (GH) that produce insulin resistance. In this study the authors show the utility of ultrasonography for the diagnosis of the policystic ovarian desease in the bitch.
Parole chiave: insulina, medrossiprogesterone acetato, estrogeni, ormone somatotropo, cagna, ultrasonografia.
Key word: insulin, medroxyprogesterone, estrogen, growth hormone, bitch, ultrasonography.
BIBLIOGRAFIA