.A. Luppi, F. Miduri, A.M. Cantoni
Istituto di Anatomia Patologica Veterinaria.
Le neoplasie gastriche nel cane sono state considerate, fino a pochi anni fa, patologie piuttosto rare (Lindt 1970, Wingfield 1980, Twedt e Wingfield 1983, Jubb et al. 1984, Moulton 1985, Smith et al. 1985, Wingfield e Twedt 1986, Theilen e Madewell 1987). Negli ultimi anni questi tumori hanno assunto un’importanza notevole sia per il crescente interesse nei loro confronti da parte di numerosi ricercatori, sia per gli aspetti comparati con le stesse patologie nell’uomo. In modo particolare la valutazione degli aspetti clinici, diagnostici e prognostici del carcinoma gastrico nel cane assumono nell’ambito della patologia comparata crescente valore se si considera che questa neoplasia nell’uomo costituisce una delle principali cause di morte in Italia e che la tardività della diagnosi, in ogni caso, gioca un ruolo determinante in entrambe le specie.
Una migliore conoscenza di queste neoplasie, oltre a favorire la precocità della diagnosi ed un’eventuale terapia, potrebbe chiarire gli aspetti relativi al rapporto che intercorre fra le caratteristiche istologiche del singolo caso e l’andamento evolutivo del processo neoplastico.
La valutazione dell’incidenza del carcinoma gastrico del cane è stata ottenuta in passato facendo riferimento soprattutto al numero totale di necroscopie eseguite, in diversi periodi in Istituti di ricerca. Oggi, con il miglioramento delle tecniche diagnostiche, i riscontri necroscopici stanno lasciando sempre più il posto a quelli endoscopici e chirurgici eseguiti intravitam.
Cotchin nel 1959 (come riportato da Sullivan et al. nel 1987) segnalò 4 carcinomi gastrici repertati nel corso di 4.187 neoplasie; Lingeman et al. nel 1971, pubblicarono uno studio riguardante 18 casi osservati su 10.179 necroscopie; nel 1972 Murray et al. e nel 1975 Sautter e Hanlon riportarono rispettivamente 11 e 14 casi. Nel 1973 Hayden e Nielsen osservarono 7 casi su un totale di 15.215 necroscopie eseguite. Nel 1978 Patnaik et al. riportarono 26 casi su 10.270 necroscopie, nel 1985 Krauser riportò 31 casi su 8431 necroscopie e nel 1987 Sullivan et al. descrissero 24 casi su 13.015 necroscopie.
Nel 1989 Fonda et al. hanno pubblicato uno studio condotto su 11 casi di carcinoma gastrico venuti alla loro attenzione nel triennio 1984-1987. Nel 1999 Gualtieri et al. hanno pubblicato uno studio eseguito su 42 casi di carcinoma gastrico osservati dal 1986 al 1999, presso l’Istituto di Anatomia Patologica della Facoltà di Medicina Veterinaria di Milano.
Per quanto riguarda la casistica rilevata nel nostro Istituto nel triennio 1997-1999, su un totale di 643 neoplasie (di cui 403 epiteliali, 142 del sistema emolinfopoietico e 98 mesenchimali), sono stati diagnosticati 6 tumori epiteliali maligni gastrici che costituiscono una percentuale dello 0,93%.
I carcinomi gastrici costituiscono circa l’1% di tutte le neoplasie maligne osservabili nel cane e sembrano non riconoscere predisposizione di razza, anche se una maggiore incidenza è stata osservata nel Pastore Scozzese, nello Stafford Shire Terrier (Sullivan et al. 1987) e nel Pastore Belga (Fonda et al. 1989; Scanziani et al. 1991).
I soggetti di età variabile tra i 9 e 10 anni risultano maggiormente colpiti, mentre una maggiore incidenza è stata osservata nei maschi rispetto alle femmine, come riportato da Murray et al. nel 1972 (rapporto 7/4), da Hayden e Nielsen nel 1973 (rapporto 6/1), da Sautter e Hanlon nel 1975 (rapporto 8/6), da Patnaik et al. nel 1978 (rapporto 17/7), da Krauser nel 1985 (rapporto 16/8), da Sullivan et al. nel 1987 (rapporto 19/12), da Fonda et al. nel 1989 (rapporto 9/2) e da Gualtieri et al. nel 1999 (rapporto 1,5/1). (Vedi tabella 1)
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Numerosi sono i fattori che incidono nella genesi del carcinoma gastrico del cane e la comparazione degli aspetti eziopatogenetici con la specie umana spesso si presenta difficoltosa e poco attendibile. Si ritiene che i fattori ambientali giochino un ruolo molto importante come dimostrato per quelli dietetici (presenza di conservanti della carne come nitriti, da cui originano metaboliti cancerogeni quali nitrosamine e nitrosamidi; alimenti poveri in antiossidanti ecc.) (Theilen et al.1987; Gualtieri et al. 1999). Per alcuni inquinanti ambientali come gli insetticidi e le micotossine (le aflatossine ad es.), nei confronti dei quali il cane può essere considerato come una specie animale c.d. "sentinella" (Misdorp W. 1996), è stata dimostrata l’attività carcinogena a livello gastrico (Theilen et al.1987; Gualtieri et al. 1999).
La frequenza piuttosto modesta di queste neoplasie nel cane, anche in paesi come il Giappone dove l’incidenza nell’uomo è piuttosto elevata, suggerisce l’ipotesi che gli animali possano avere maggior resistenza di specie verso le molecole cancerogene per l’uomo o anche minor possibilità di assorbimento nell’arco della loro esistenza, avendo una vita più breve (Moulton 1985).
I fattori legati all’ospite sono sicuramente il secondo punto più importante da considerare. Analogamente a quanto evidenziato nell’uomo, i cani affetti da gastrite cronica atrofica presenterebbero un rischio superiore alla norma di sviluppare il carcinoma gastrico ed in studi sperimentali condotti sul cane si è evidenziata una forte attività proliferativa cellulare in corrispondenza della mucosa gastrica atrofica (Casteleyn et al. 1975). La frequente associazione nel cane di casi di carcinoma gastrico con fenomeni di gastrite e di linfangectasia intestinale ha suggerito che queste lesioni possano essere legate ad un unico processo patogenetico (Kolbjornsen et al. 1994). Cani sottoposti a gastrectomia parziale presentano un rischio leggermente più elevato a sviluppare un carcinoma gastrico nel moncone residuo, attribuito a complicazioni secondarie alla gastrectomia come l’ipocloridria, da eccessivo reflusso biliare duodeno-gastrico e la gastrite cronica (Miwa et al. 1995).
L’infezione da Helicobacter pylori sembra fungere da cofattore nella cancerogenesi gastrica in diverse specie animali compreso l’uomo (Lecoindre 1997; Gualtieri 1999; Rossi 1999), nel quale è stato dimostrato un ruolo eziologico importante del batterio nell’insorgenza sia del carcinoma gastrico di tipo diffuso che di tipo intestinale (Rugge et al. 1999). Se il trattamento dell’infezione da H. pylori sia in grado di determinare una riduzione dell’incidenza del carcinoma gastrico deve essere ancora dimostrato (Cotran, Kumar e Robbins 1997).
Il ruolo svolto da fattori genetici e di razza, importante in alcune neoplasie del cane, non è ancora stato chiarito per quel che riguarda lo sviluppo dei tumori gastrici (Scanziani et al. 1191; Misdorp 1996).
Le sedi più frequenti di insorgenza dei carcinomi gastrici del cane sono state ampiamente descritte da diversi autori. Hayden e Nielsen nel 1973 pubblicarono le osservazioni condotte su 7 casi di carcinoma gastrico con localizzazione a livello di corpo (1 caso), di antro pilorico (4 casi), di antro pilorico con estensione al corpo (2 casi) e un caso dove la neoplasia invadeva in modo diffuso lo stomaco. Sautter e Hanlon nel 1975, descrissero 14 casi di carcinoma gastrico di cui 7 localizzati a livello dell’antro pilorico con estensione al corpo dello stomaco, 4 al piloro e 3 al corpo. Patnaik et al., in uno studio pubblicato nel 1978, elencò le sedi di localizzazione di 20 adenocarcinomi dello stomaco, descrivendone 10 a livello del piloro, 4 a livello del fondo, 3 a livello di grande curvatura, 2 in corrispondenza del cardias ed 1 di tipo diffuso. In base alle osservazioni riportate da Sullivan et al. nel 1987, su un totale di 29 casi, le sedi maggiormente colpite dal carcinoma gastrico risultarono la piccola curvatura (14 casi), il piloro (11 casi), l’antro pilorico con estensione alla piccola curvatura (1 caso), la piccola curvatura con il coinvolgimento del cardias (2 casi), mentre l’autore riportò un unico caso di carcinoma di tipo diffuso. Nel 1989 Fonda et al. descrissero 11 casi di carcinoma gastrico con localizzazione a livello di piloro (3 casi), di piccola curvatura (2 casi), di piccola curvatura con estensione al fondo ed al cardias (2 casi), di piccola curvatura e fondo (1 caso), di piccola curvatura e corpo (1 caso), di piccola curvatura, corpo e fondo (1 caso) e di piccola curvatura, corpo e piloro (1 caso). Gualtieri et al. nel 1999 hanno pubblicato uno studio condotto su 42 casi di carcinoma gastrico, di cui 15 localizzati a livello di piccola curvatura, 4 a livello di antro e 4 a livello del piloro, 3 in corrispondenza del fondo e 2 della grande curvatura. In 14 casi il tumore primario si trovava localizzato in diverse sedi a livello gastrico (vedi tabella n° 2).
In ordine a quanto sopra espresso possiamo affermare che la sede più frequente di localizzazione anatomica del carcinoma gastrico del cane è costituita dall’antro pilorico, con estensione al corpo dello stomaco, normalmente a livello di piccola curvatura. La localizzazione primaria a livello di corpo dello stomaco risulta più frequente in corrispondenza della piccola piuttosto che di grande curvatura. Un numero inferiore di segnalazioni riguardano invece la localizzazione primaria della neoplasia a livello di fondo e di cardias (Moulton 1985; Fonda et al. 1989; Gualtieri et al. 1999).
I carcinomi gastrici sono stati classificati in base a diversi criteri che possono essere così sintetizzati: 1) Invasività; 2) Sviluppo; 3) Tipo istologico.
L’invasività, caratterizzata dalla capacità delle cellule neoplastiche di propagarsi in territori impropri, è il fattore che determina il maggiore impatto sul decorso clinico. La neoplasia infatti può essere confinata alla mucosa ed alla sottomucosa (carcinoma gastrico precoce o "early gastric cancer" contemplato in medicina umana) oppure estendersi oltre la sottomucosa nella parete muscolare (carcinoma gastrico avanzato). In base al tipo di crescita, il carcinoma gastrico nell’uomo, sia nella forma precoce sia in quella avanzata, può essere definito di tipo esofitico o polipoide (con protrusione della massa neoplastica all’interno del lume), piatto o depresso (nel quale non si osserva una massa neoplastica chiaramente visibile) ed escavato (quando è presente un’ulcerazione superficiale o profondamente erosa) (Cotran, Kumar e Robbins 1997). Nel cane lo sviluppo neoplastico maggiormente descritto è rappresentato da una lesione a placca, ispessita, di colore grigio-biancastro, di consistenza aumentata rispetto alla mucosa circostante ed ulcerata in posizione centrale (Fonda et al. 1989 e Gualtieri et al. 1999). Quadri macroscopici meno frequenti ma normalmente descritti nel carcinoma gastrico del cane, sono caratterizzati dalla lesione a placca ispessita, ma non ulcerata e quadri di crescita infiltrativa od esofitica della massa neoplastica (Fonda et al. 1989, Gualtieri et al. 1999, Head et al. 1976). (vedi tabella n. 3)
I tipi istologici delle neoplasie epiteliali maligne dello stomaco del cane sono stati classificati in vario modo. La classificazione WHO (Head K.W. 1976) include l’adenocarcinoma (tubulare, papillare, mucinoso ed a "cellule con castone") ed il carcinoma indifferenziato (vedi tabella n.4), mentre la classificazione di Lauren, utilizzata nell’uomo, che inquadra il carcinoma gastrico nel tipo intestinale ed in quello diffuso, può essere adattata facilmente anche al cane, come hanno dimostrato alcuni ricercatori (Krauser et al. 1985, Fonda et al. 1989, Gualtieri et al. 1999).
In base alla classificazione WHO (Head K.W. 1976) nell’adenocarcinoma di tipo papillare si evidenzia la proliferazione di elementi epiteliali neoplastici arrangiati a costituire strutture papillari, mentre nel tipo tubulare gli elementi epiteliali neoplastici proliferanti sono disposti a costituire strutture tubulari immerse in uno stroma fibroso. L’epitelio dei tubuli può essere cilindrico, cubico o piatto.
Nell’adenocarcinoma di tipo mucinoso l’eccessiva produzione di mucina può esitare nella distensione delle strutture ghiandolari ed addirittura portare alla formazione di laghi di mucina, dove è possibile repertare clusters di cellule epiteliali mentre il tipo "a cellule ad anello con castone" è caratterizzato dalla presenza di cellule rotondeggianti per lo più isolate e ripiene di mucina (Head K.W. 1976).
Talvolta ci si può trovare di fronte a quadri difficilmente classificabili nei quattro gruppi sopra menzionati e pertanto si ricorre a definizioni, in realtà poco utilizzate in diagnostica medico-veterinaria. Alcuni esempi sono costituiti dal c.d. carcinoma in situ, nel quale si descrivono cellule epiteliali con un alto grado di atipia, che non hanno ancora interessato la muscolaris mucosae dello stomaco o dal carcinoma scirroso dove il tumore, infiltrante, mostra un’eccessiva produzione di tessuto fibroso ben differenziato, che talvolta può anche mascherare la presenza di foci di cellule epiteliali neoplastiche.
Il carcinoma indifferenziato è costituito da piccoli "clusters" di cellule sdifferenziate, pleomorfe, con scarso citoplasma, non arrangiate in strutture papillari o tubulari e con scarsa tendenza a produrre mucina.
La classificazione di Lauren, utilizzata nell’uomo e adattata anche al cane, inquadra il carcinoma gastrico nel tipo intestinale ed in quello diffuso (Head 1976, Krauser et al. 1985, Fonda et al. 1989, Gualtieri et al. 1999).
Il tipo intestinale (papillare, acinoso e solido) è così denominato per la presenza di strutture simil-tubulari neoformate costituite da cellule che ricordano l’epitelio cilindrico intestinale. La neoplasia presenta margini ben definiti e la mucosa gastrica, adiacente al tessuto neoplastico, può mostrare spesso quadri di metaplasia intestinale (Patnaik et al. 1978).
Il carcinoma di tipo diffuso (indifferenziato e ghiandolare), maggiormente osservato nel cane rispetto a quello di tipo intestinale, è caratterizzato dalla presenza di cellule anaplastiche, di aspetto rotondo, molte delle quali ad "anello con castone" che hanno la tendenza ad infiltrare diffusamente la parete gastrica. A causa della sua crescita infiltrante la neoplasia mostra margini non ben definiti, mentre è facile osservare la presenza di mucina sia intra sia extracellulare (Patnaik et al. 1978). Alcuni autori, oltre al tipo intestinale ed a quello diffuso, contemplano un ulteriore tipo di carcinoma gastrico, denominato intermedio (Head 1976, Krauser 1985, Fonda et al. 1989).
Nel tipo intermedio sono inquadrati i carcinomi gastrici con aspetti comuni al tipo intestinale ed a quello diffuso oppure casi in cui il grado di sdifferenziazione cellulare non permette di classificare con precisione la neoplasia (Head 1976). (vedi tabella n. 5).
I carcinomi gastrici nel cane tendono ad infiltrare la parete dello stomaco in modo aggressivo ed a invadere i vasi linfatici, metastatizzando frequentemente nei linfonodi gastrosplenici e spesso nei polmoni, nel fegato, nella milza, nei reni, nelle surrenali, nell’omento e nel diaframma. (Gualtieri et al. 1999, Fonda et al. 1989, Hayden et al. 1973, Head 1976, Moulton 1990, Murray et al. 1972, Patnaik et al. 1977, Sautter e Hanlon 1975, Sullivan et al. 1987, Krauser 1985).
Il carcinoma gastrico è una patologia neoplastica a carattere insidioso che si manifesta clinicamente solo quando è in uno stadio molto avanzato. I sintomi, estremamente aspecifici, comprendono perdita di peso, anoressia, vomito e meno frequentemente anemia ed emorragie. Segni tardivi possono essere l’emaciazione, la presenza di masse addominali palpabili ed il dolore epigastrico (Fonda 1989; Gualtieri 1999).
La diagnosi precoce tramite programmi di "screening" in soggetti a rischio rimane l’unico mezzo per migliorare la prognosi infausta di questa neoplasia maligna.
La diagnosi si effettua radiologicamente (rx al tubo digerente che possono rivelare difetti di riempimento, ulcere, rigidità della parete, stenosi) ed endoscopicamente. La gastroscopia può rivelare la presenza di una neoformazione vegetante o polipoide, od evidenziare la zona infiltrata dalla proliferazione neoplastica, con la possibilità di eseguire biopsie multiple o il cosiddetto "brushing" per l’esame citologico. Tutti questi parametri, legati allo stato dei tessuti circostanti la neoplasia ed alla presenza di metastasi ai linfonodi regionali o a distanza (valutabili tramite la TAC, l’ecografia epatica, splenica, la laparoscopia ed esami radiografici al torace), permettono di valutare l’operabilità del soggetto. In modo particolare la laparotomia esplorativa permette di formulare una diagnosi definitiva e di valutare l’estensione della neoplasia. A questo scopo grande importanza assume la stadiazione della neoplasia, che si effettua applicando lo schema TNM (non utilizzato per il linfoma gastrico) proposto da Owen nel 1980. (vedi tabella n. 6).
Nel triennio 1997-1999 presso il nostro Istituto sono state diagnosticate nel cane 6 neoplasie epiteliali maligne a localizzazione gastrica. L’età media dei soggetti colpiti è stata di 8,3 anni, con una preponderanza dei maschi sulle femmine (rapporto 5:1). La valutazione dei dati d’archivio d’Istituto si è rivelata sovrapponibile a quella riportata dagli autori citati in bibliografia, sia per quanto riguarda l’incidenza di razza, sesso, età e sede della lesione neoplastica (vedi tabella n. 7).
I campioni tissulari ottenuti da exeresi chirurgica (n° 3 casi); da biopsie gastriche (n° 1 caso) e da materiale prelevato nel corso di esami necroscopici (n° 2 casi), sono stati fissati in formalina calcica al 10%, inclusi in paraffina e colorati con metodiche di routine come l’ematossilina-eosina e l’alcian-PAS reazione a pH 2,5 e con colorazioni immunoistochimiche con gli anticorpi anti- citocheratina 19 (Dako,cod. M0772) e anti-vimentina (Dako,cod M0725) per fenotipizzare i diversi istotipi cellulari e per evidenziare il grado di differenziazione delle cellule neoplastiche.
Per la caratterizzazione istologica delle neoplasie si sono seguiti i criteri classificativi proposti dall’OMS.
In due casi (1 e 2, vedi tabella n. 7), classificati come carcinomi indifferenziati, si è osservata la proliferazione di elementi epiteliali atipici che infiltrano diffusamente, come cellule singole o disposte in piccoli aggregati solidi, lo strato inferiore della mucosa, la sottomucosa e la tonaca muscolare della regione fundica ed antrale dello stomaco, con presenza di clusters di cellule neoplastiche nel lume dei vasi linfatici ed ematici (foto 1). Alla colorazione istochimica per l’Alcian- Pas a pH 2,5 gli elementi neoplastici hanno mostrato scarse mucine acidofile, mentre conservano una discreta espressione immunoistochimica per la citocheratina 19. Soprattutto in un campione è presente a livello di tonaca muscolare un’intensa reazione desmoplastica, con proliferazione di fasci di tessuto connettivo fibroso in cui sono racchiusi nidi di cellule neoplastiche (foto 2).
Nel campione n. 3 (classificato come carcinoma a cellule con castone) si sono rilevate numerose cellule poliedriche, con citoplasma pallido e nucleo disposto alla periferia, che invadono e sovvertono gli strati medi e profondi della mucosa ghiandolare per infiltrare poi diffusamente le restanti tonache ed i vasi linfatici. In questo caso le cellule neoplastiche hanno mostrato abbondanti mucine alcianofile intracitoplasmatiche ed una debole reattività alla citocheratina 19 (foto 3, 4 e 5).
Le restanti neoplasie hanno evidenziato la proliferazione di strutture ghiandolari con aspetti morfologici e differenziativi diversi.
Nel campione n.4 (adenocarcinoma tubulare) si sono osservate formazioni tubulari di varie dimensioni nella parete dello stomaco e nei vasi linfatici, caratterizzate da un epitelio cubico con nuclei atipici, da scarsa presenza di mucopolisaccaridi sia nel citoplasma sia nel lume ghiandolare e da una forte espressione immunoistochimica per la citocheratina 19 (foto 6 e 7).
La neoformazione n.5, che si è presentata macroscopicamente come una massa aggettante nel lume gastrico, mostra dal punto di vista istologico strutture papillari ramificate, tappezzate da cellule cilindriche in pluristrato, con un grado variabile di pleomorfismo nucleare ed un elevato indice mitotico. Le cellule neoplastiche hanno manifestato reazione positiva sia per le mucine neutre sia per quelle acide (foto 8).
Nel campione n.6, ottenuto mediante prelievo bioptico, si sono evidenziate strutture ghiandolari distese dalla presenza di mucine Pas positive, in cui si osservano pochi elementi cellulari atipici scompaginati dalle abbondanti secrezioni. L’esiguità del campione ha permesso di formulare solo un indirizzo diagnostico di adenocarcinoma mucinoso.
Il contributo dell’anatomia patologica nello studio dei tumori gastrici assume aspetti diversi a seconda che ci si trovi nel momento pre-operatorio, post-operatorio o nel contesto dell’esame necroscopico. Il momento pre-operatorio si avvale della citologia e del prelievo bioptico che permettono di accertare la presenza di una neoplasia e di tipizzarla, attraverso preparati fissati ed inclusi in paraffina o congelati e sezionati al criostato, nei casi in cui sia necessario l’esame istologico intraoperatorio. L’utilizzo dell’immunoistochimica risulta estremamente utile nella diagnosi e tipizzazione dei tumori gastrici soprattutto nei casi dubbi e di difficile interpretazione.
Nel momento post-operatorio è importante caratterizzare la progressione della neoplasia, raccogliendo i dati necessari per la stadiazione (sistema TNM) e la definitiva tipizzazione del tumore. L’esame citologico del lavaggio peritoneale nel momento post-operatorio, già ampiamente sperimentato nell’uomo, potrebbe assumere notevole importanza anche in medicina veterinaria per evidenziare la presenza di cellule neoplastiche nel cavo addominale. Infatti nell’uomo le disseminazioni peritoneali rappresentano i siti più comuni di ripresa della malattia dopo una chirurgia potenzialmente curativa e l’esame citologico ed immunocitochimico, mettendo in evidenza le cellule neoplastiche nel cavo addominale, rappresentano un criterio fondamentale per interventi chemioterapici immediati post-operatori.
Infine l’esame necroscopico consente all’anatomopatologo il controllo delle valutazioni precedenti, compresa la reale propagazione del processo neoplastico nell’organismo (staging necroscopico).
Il contributo dell’anatomopatologo è quindi di fondamentale importanza nella diagnosi precoce delle neoplasie gastriche, nell’indirizzare il chirurgo verso un corretto approccio terapeutico (anche attraverso la diagnosi intraoperatoria di cui abbiamo accennato sopra) e nella valutazione degli aspetti prognostici, caratterizzando la progressione e la relativa stadiazione della neoplasia.
Parole chiave: Carcinoma gastrico, cane, Ematossilina-Eosina, Alcian-PAS pH 2,5, Citochratina 19.
Key words: Gastric carcinoma, dog, Haematoxylin-Eosin, Periodic Acid Schiff - Alcian blue pH 2.5, Cytokeratin 19.
RIASSUNTO: Con il presente lavoro gli autori hanno voluto prendere in considerazione gli aspetti eziopatogenetici, classificativi ed anatomoistopatologici relativi al carcinoma gastrico del cane. Gli autori riportano inoltre l’esperienza personale, relativa a casi di carcinoma gastrico del cane osservati presso l’Istituto di Anatomia Patologica Veterinaria di Parma, descrivendo in modo particolare gli aspetti istopatologici, istochimici ed immunoistochimici.
SUMMARY: Stomach neoplasia is a common gastric pathology
in human beings, but it is considered rare in the dog and its most important
type is represented by gastric carcinoma in order to 1-2% of all canine malignant
neoplasms and 47 to 72 % of all gastric tumors ( 6, 9, 13, 17, 27, 29, 30, 31,
32). From 1971 to 1999 many authors have described record cases of gastric carcinoma
in the dog (5, 6, 7, 11, 14, 19, 20, 21, 24, 25, 28), considering also breed
predisposition (Rough Collie, Belgian Shepherd and Stafford Shire Terrier),
mean age (9.5 years), and sex incidence (male prevalence - ratio 2.5/1) (5,
6, 11, 24, 25, 28). The aetiology of gastric carcinoma is characterised by different
factors and most important are: environment (pollution, pesticides, mycotoxins)
and salt (4, 6, 29). Endogenous genetic factors, that play a role in pathogenesis
of many tumors, are unidentified in the origin of gastric carcinoma (15).
Recently, Helicobacter pylori gastric infection has been identified as
a predetermining pathological condition in the development of natural gastric
neoplastic lesions in man and in experimental conditions also in several animal
species (5, 11, 21, 22, 25). Atrophic gastritis and duodenogastric reflux (after
distal gastric resection) increases the risk of gastric carcinoma in human beings
(1, 4, 6, 16). Gastritis and intestinal lymphangectasia, as a significative
lesions associated to gastric carcinoma, have been detected in Lundehunds breed
and they might represent a pathological triad of a single process (10).
Gastric carcinoma in the dog is frequently located in the pyloric antrum region
and lesser in the curvature region, infrequently diffuse to whole stomach cavity.
Fundus and cardias anatomic regions are less affected by the tumour (4, 6, 7,
11, 14, 19, 20, 21, 24, 25, 28).
The classification of gastric carcinoma in human beings is based on (2): A)
Depth of lesion; B) Type of growth; B) Histological type. In early gastric carcinoma
the lesions involve the mucosa and the sub-mucosa layers while in advanced forms
the submucosa is massive involved by the neoplasia with extension to the muscolaris
mucosae. The type of growth can be exophytic, flat or depressed and ulceriform.
In the dog the four main patterns of carcinoma given in order of frequency of
occurrence, are: 1) ulcerated, plaquelike thickening; 2) diffuse non-ulcerated
thickening; 3) proliferative thickening; 4) raised sessile polyp (5, 6, 17).
Histologically gastric carcinoma can be classified as adenocarcinoma, in four
different sub-types, (papillary, tubular, mucinous and signet ring cells adenocarcinoma)
or undifferentiated adenocarcinoma (Head 1976), while Lauren’s classification
(for human beings) distinguishes two types of gastric carcinoma: intestinal
and diffuse type. Some studies have demonstrated that Lauren’s classification
can be easily adapted to the dog (5, 6, 8, 20, 21).
Papillary adenocarcinoma exhibits papillary structures with a lamina propria
core covered by polar, columnar or cuboidal epithelium. The tubular adenocarcinoma
consists of branching tubules embedded in a fibrous stroma. The epithelium of
tubules may be columnar, cuboid or flattened (8).
The mucinous adenocarcinoma is characterised by excessive mucin production so
that the distended glands may rupture, leading to the formation of lakes of
mucin in which groups of epithelial cells may be found. The signet-ring cell
carcinoma is composed of isolated cells with mucin in their cytoplasm (8).
In the undifferentiated carcinoma no glandular structure is visible. It is characterised
by three types: intestinal, diffuse and intermediate type (6, 8).
Intestinal type is characterised by neoplastic cells that resemble intestinal
columnar epithelial cells while diffuse type comprises small rounded cells.
Many but not all of the cells are of signet-ring pattern. Intermediate type
is composed of equal amounts of the two above types or of solid carcinoma.
Gastric adenocarcinoma and carcinoma can present metastasis in local lymph nodes,
in liver, in spleen, in kidney, in adrenal glands, in omentum and in diaphragm
(6, 7).
The clinical signs are non-specific and for this reason many dogs with gastric
carcinoma are diagnosed in advanced stage of the disease. The clinical signs
are characterised by weight loss, anorexia, vomiting, abdominal pain and, less
frequently, anaemia, haematemesis and melena (5, 6, 25). Radiology, endoscopy,
histological or cytological biopsy and laparoscopy are fundamental for the early
diagnosis of gastric carcinoma. These techniques are also useful in screening
programs. The clinical stage of gastric adenocarcinoma and carcinoma in dog
is determined by applying the scheme TNM proposed by Owen in 1980. This scheme
includes the tumour categories (T), the lymph node categories (N) and metastasis
categories (M).
From 1997 to 1999 the pathologists of the Department of Veterinary Anatomic
Pathology (University of Parma), have diagnosed 643 canine neoplasms (403 epithelial
tumors, 142 round cell tumors and 98 mesenchimal tumors) of which 6 were classified
as malignant epithelial gastric tumors (0.93%). The mean age of the affected
dogs was 8,3 years with a male to female ratio of 5/1.
Tissue samples collected during surgery pathology service (3 cases), gastric
endoscopy (1 case), necropsy (2 cases) were fixed in 10% buffered formalin,
cut at 5 mm
thick and stained for haematoxylin-eosin and Periodic Acid Schiff - Alcian blue
pH 2.5. The cases were immunohistochemically studied vs. anti-cytokeratin 19
(Dako cod. M0772) and anti-vimentin (Dako, cod M0725) detected with immunoperoxidase
method.
Histologically all tumors were epithelial and malignant. Two cases (cases 1
and 2; tab. 7) of carcinoma were classified as undifferentiated carcinoma. The
malignant epithelial cells, weakly positive to Alcian-Pas and CK 19 immunoreactive,
invaded the mucosa, the submucosa and the muscolaris mucosae. An undifferentiated
carcinoma (case 1) shows big clusters or isolated epithelial cells embedded
in a fibrous stroma (Fig. 1 and 2).
One case was classified as diffuse type carcinoma of signet ring cells (case
3; tab. 7), strongly positive to Alcian-Pas and a weakly immunopositivity to
CK 19, has shown substantial intracellular mucin and eccentric nucleus. The
neoplastic cells invaded the mucosa, the submucosa, the muscolaris mucosae and
also the lymphatic vessels (Fig. 3, 4, and 5).
One case was classified as tubular adenocarcinoma (case 4; tab. 7). In this
case, epithelial cells organised in tubular structures were observed in the
mucosa, in the submucosa and in the muscolaris mucosae (Fig. 6 and 7). The malignant
epithelial cells, weakly positives to Alcian-Pas and strongly CK 19 immunoreactives,
were also observed in the lymphatic vessels associated to few signet ring cells.
One case was classified as papillary adenocarcinoma (case 5; tab. 7). In this
case the tumour show papillary structure in the mucosa, with neoplastic epithelial
cells, strongly reactive for the Alcian-Pas (Fig. 8).
One case was classified as mucinous adenocarcinoma (case 6; tab. 7). The epithelial
cells show intracellular acid and neutral mucins.
Pathologist in canine gastric carcinoma management has a very important role
in the pre-surgery phase, in post-surgery phase and in necroscopic examination.
In the pre-surgery phase, the diagnostic activity of the pathologist is essential
for characterising the tumour cytologically or histologically, while immunohistochemistry
technique is extremely important in the diagnosis of canine gastric neoplasm
of uncertain morphology.
The post-surgery phase requires competence of the pathologist regard to gross
pathology examination, histology, cytology and information for the TNM staging
of the tumour, also in order its follow-up.
The necroscopic examination permits the pathologist to evaluate the necroscopic
staging.
The role of the pathologist is active and fundamental in the management of the
neoplastic dog above all in the early diagnosis of gastric cancer. The cytology,
the histology and the immunohistochemistry are very important techniques to
know all prognostic and therapeutic aspects of canine gastric carcinoma.
Ringraziamenti
Si ringrazia la Dott.ssa Laura Kramer per l’aiuto nella traduzione del testo.
Bibliografia