Pharmacokinetic optimization in drug research: physico-chemical and in vitro ADME properties

Introduzione: ruolo dell’ottimizzazione iterativa di proprietà chimico-fisiche ed ADME e proprietà farmacodinamiche nella drug discovery. Fattori chimico-fisici e biochimici in grado di influenzare l’esposizione in vivo ad un farmaco. Barriere biochimiche all’assorbimento e alla distribuzione di un farmaco. Proprietà chimico-fisiche: lipofilia. Definizioni. Principali parametri impiegati e loro determinazione sperimentale. Effetto di modifiche strutturali sulla lipofilia. Costante di ionizzazione (pKa). Approcci sperimentali di screening ed in-depth. Ruolo in drug discovery nell’influenzare la farmacocinetica. Solubilità: definizioni e significato in drug discovery. Miglioramento della solubilità con modifiche strutturali. Esempi. Dipendenza della solubilità dalle condizioni sperimentali. Permeabilità: cenni sui diversi meccanismi di permeabilità e sugli approcci sperimentali in vitro per tali valutazioni. Ruolo dei trasportatori e permeabilità della barriera emato-encefalica. Proprietà ADME: stabilità metabolica. Stabilità idrolitica in plasma. Metodi analitici per analisi di campioni singoli o in modalità high-throughput. Ruolo della cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa. Stabilità al metabolismo di fase I e di fase II. Sistemi subcellulari e cellulari per la valutazione del metabolismo: limiti e vantaggi. Esempi pratici. Elucidazione strutturale dei metaboliti. Inibizione ed induzione metabolica. Modelli sperimentali e metodi analitici. Profarmaci. Effetto delle proprietà sui saggi biologici. Cenni sul ruolo delle formulazioni nell’ottimizzazione del profilo farmacocinetico di un nuovo candidato.