Description and purpose
Il progetto TASTE:MITO si propone di identificare molecole capaci di compensare difetti mitocondriali causati da mutazioni in geni nucleari associati a deficit dell’assemblaggio della catena di trasporto degli elettroni. Verrà adottato un approccio integrato che combina l’uso del lievito Saccharomyces cerevisiae come modello sperimentale, test funzionali su fibroblasti di pazienti e analisi trascrittomiche per valutare l’efficacia e il meccanismo d’azione dei composti selezionati.
Purpose
Il progetto da un lato mira a chiarire i meccanismi patogenetici; dall’altro si propone di individuare molecole con potenziale effetto terapeutico, sfruttando l’elevata conservazione funzionale tra lievito e cellule umane. Verrà utilizzato un approccio di riposizionamento farmacologico, che consente di testare composti già approvati per altri usi clinici, accelerando così il potenziale trasferimento traslazionale. Lo studio si propone inoltre di comprendere i meccanismi molecolari alla base del recupero farmacologico, con potenziali ricadute nella terapia delle malattie mitocondriali.
Expected results
Si prevede di riuscire a selezionare composti con elevato potenziale traslazionale. È plausibile che alcuni farmaci mostrino un effetto gene-specifico o mutazione-specifico, aprendo la strada a strategie di medicina personalizzata, mirate alle caratteristiche molecolari del singolo paziente. Altri composti, invece, potrebbero dimostrare un’efficacia trasversale su più difetti genetici, suggerendo la possibilità di sviluppare approcci terapeutici di tipo “one-fits-all”, applicabili a gruppi di pazienti accomunati da alterazioni funzionali convergenti.
Achieved results
Sono stati costruiti numerosi modelli di lievito recanti mutazioni in geni codificanti per fattori di assemblaggio, tra cui MZM1, BCS1, SHY1 e SDH6. Questi sono stati caratterizzati dal punto di vista fenotipico e funzionale, e successivamente impiegati in un approccio di screening fenotipico ad alto rendimento, con un approccio di drug repurposing. Varie molecole sono attualmente in fase di validazione in fibroblasti derivati da pazienti con malattie mitocondriali.
