Dettagli
- Settore ERC
- LS6 - Immunity, Infection and Immunotherapy
- Sottosettore ERC
- LS6_2 - Adaptive immunity
- Data avvio progetto
- CUP
- D53D23007650006
- Sostegno finanziario ricevuto
- €41.924,00
Descrizione e scopo
Sfruttando modelli murini unici di infezione neonatale da HBV che dovrebbero riprodurre gli eventi virologici e immunologici che si verificano dopo la trasmissione verticale, questa parte dello studio si concentra su ragazzi e giovani adulti HBeAg positivi con elevata replicazione e bassa infiammazione per comprendere se i linfociti T CD8+ derivati da pazienti con infezione cronica HBeAg positiva e HBeAg negativa mostrano diversi livelli di esaurimento e diversi profili meccanicistici sottostanti, al fine di definire se le terapie immuno-modulanti debbano essere specificamente adattate in base all'età del paziente e allo stadio dell'infezione cronica.
Finalità
L'obiettivo generale del progetto è riprogrammare i linfociti T CD8+ specifici per il virus HBV disfunzionali provenienti da pazienti con infezione cronica da HBV HBeAg+ in cellule funzionali dotate di potente attività antivirale.
In particolare, gli obiettivi analizzati utilizzando i campioni biologici umani raccolti a tale scopo sono:
- Definire la signature trascrizionale e molecolare della disfunzione T linfocitaria nella fase HBeAg+ dell'infezione cronica da HBV.
- Validare l’effettiva capacità di strategie terapeutiche immuno-modulanti mirate nel riprogrammare i linfociti T disfunzionali.
Risultati attesi
Oltre a fornire nuovi elementi utili alla comprensione del ruolo del’immunità adattativa e della patogenesi virale nell'infezione cronica da HBV, riteniamo che i risultati emersi da questa proposta potranno guidare la progettazione di strategie innovative e razionali che modulino il sistema immunitario nel contrastare l'infezione cronica da HBV e avere un conseguente impatto sui relativi costi e complicanze.
Risultati raggiunti
Gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno mostrato scarso effetto nel ripristinare la disfunzione T linfocitaria HBV-specifica. Al contrario, abbiamo osservato come, agendo su molecole costimolatorie appartenenti alla famiglia dei recettori del TNF, in particolare 4-1BB, i linfociti T disfunzionali potevano essere trasformati in effettori antivirali. In accordo con queste osservazioni, nei pazienti con infezione cronica HBeAg+, l'attivazione del 4-1BB ha mostrato il più alto potenziale di ripristino delle cellule T CD8+ disfunzionali. Al contrario, la stimolazione di OX40L era in grado di indurre solo un modesto aumento della produzione di IFN-g da parte delle cellule T CD8+ stimolate con pool di peptidi appartenenti alla polimerasi; infine il blocco del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 non ha mostrato alcun effetto immunomodulante.
Responsabile scientifico
Modificato il