Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) hanno rivoluzionato il panorama terapeutico del carcinoma renale metastatico (mRCC) e del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in prima linea e in contesti di terapia di seconda linea. Tuttavia, solo una percentuale limitata di pazienti otterrà un beneficio a lungo termine dagli ICI, sottolineando l'urgente necessità di identificare biomarcatori prognostici e predittivi. Una questione fondamentale per ottimizzare l'immunoterapia antitumorale, guidando la selezione dei pazienti, è quella di decifrare gli eventi multifattoriali implicati nella risposta agli ICI. Diversi fattori tissutali, circolanti e molecolari, che riflettono lo stato immuno-infiammatorio dei pazienti affetti da mRCC e NSCLC, sono stati proposti come potenziali determinanti della risposta agli ICI, sebbene con risultati controversi. In questo contesto in continua evoluzione, il duplice ruolo svolto dal colesterolo nella crescita del cancro e nella risposta immunitaria, e in particolare il suo efflusso cellulare mediato dai trasportatori ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) e ABCG1 (ATP-binding cassette transporter G1), sta favorendo approfondite indagini sull'impatto del metabolismo del colesterolo sul microambiente immunitario tumorale (TIME), sulla funzione delle cellule immunitarie e sull'efficacia degli ICI.
Su questa base, abbiamo ipotizzato che, esplorando la relazione tra l'omeostasi del colesterolo e le cellule immunitarie sia a livello di tessuto tumorale che di sangue periferico, potremmo fornire nuovi strumenti prognostici e predittivi nei pazienti affetti da mRCC e NSCLC trattati con ICI.
Il progetto coinvolgerà due distinte coorti prospettiche di pazienti affetti da mRCC e NSCLC sottoposti a regimi basati su ICI (mRCC: ICI + inibitori della tirosin-chinasi [TKI] o ICI + ICI; NSCLC: ICI + chemioterapia a base di platino o ICI in monoterapia). Saranno studiati due principali argomenti di ricerca:
· Profilo immunitario specifico del paziente: a) su campioni di tessuto: caratterizzazione immunoistochimica (IHC) del TIME, comprese le sottopopolazioni di linfociti infiltranti il tumore (TIL) e lo stato PD-L1; b) su campioni di sangue periferico: analisi citometrica a flusso dei fenotipi immunitari circolanti; livelli sierici di sPD-L1 e CD163L1; ambiente citochinico/chemochinico.
· Omeostasi del colesterolo: a) su campioni di tessuto: espressione IHC dei trasportatori di colesterolo ABCA1/G1, LXR-α e LRP-1; b) su campioni di sangue periferico: colesterolemia; capacità di efflusso del colesterolo (CEC) mediata da ABCA1/G1, concentrazioni di ApoA1/ApoE.
I parametri incentrati sull'efflusso del colesterolo saranno successivamente correlati con l'esito dei pazienti e le caratteristiche immuno-infiammatorie. Grazie a questo approccio immunometabolico completo, ci aspettiamo di offrire nuove preziose informazioni sulla complessa interazione
Lo studio LINCHOLM mira a fornire una caratterizzazione immunometabolica completa dei pazienti con RCC avanzato o NSCLC sottoposti a trattamento di prima linea al fine di:
- Obiettivo 1: determinare se i livelli tissutali e circolanti dei principali regolatori dell'omeostasi del colesterolo influiscono sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) del mRCC e del NSCLC [endpoint primario]
- Obiettivo 2: determinare se i livelli tissutali e circolanti dei principali regolatori dell'omeostasi del colesterolo influiscono sulla sopravvivenza globale (OS) del mRCC e del NSCLC e sulla risposta agli ICIs (tasso di risposta obiettiva, ORR) [endpoint secondari]
- Obiettivo 3: valutare se i livelli tissutali e circolanti dei principali regolatori dell'omeostasi del colesterolo sono correlati alle caratteristiche del microambiente immunitario
- Obiettivo esplorativo 4: esplorare le potenziali correlazioni tra i compartimenti tissutali e sanguigni in termini sia di mediatori correlati al colesterolo che di parametri bio-immunitari
I risultati del presente progetto possono colmare le lacune nella nostra comprensione degli eventi biologici e immunologici implicati nello sviluppo del cancro e nella risposta al trattamento, migliorando così in modo significativo la gestione dei pazienti. La possibilità di sfruttare diverse fonti di informazioni, facilmente disponibili nella pratica preclinica, come campioni di tessuto e campioni di sangue periferico, potrebbe consentirci di descrivere fedelmente le interazioni tra tumore e ospite, concentrandoci in particolare sul metabolismo del colesterolo e sulla risposta immunitaria dei pazienti. Inoltre, lo studio consentirebbe di caratterizzare per la prima volta la funzionalità dell'HDL (CEC) nello sviluppo del cancro, collegando l'infiammazione al metabolismo del colesterolo.
Ad oggi, è stato arruolato circa il 90% dei pazienti previsti e sono in corso sia le analisi del sangue che quelle dei tessuti.
