Descrizione e scopo
Il progetto vede la collaborazione di 3 Unità:
- UniPR (Leading Unit): coordinamento, reclutamento dei pazienti (trombocitemia essenziale, policitemia vera, mielofibrosi on/off terapia con JAK-inibitore), preparazione dei campioni per le analisi di UniBS, studi funzionali in vitro sui progenitori ematopoietici CD34+;
- UniBS: analisi del trascrittoma e del metiloma dei progenitori ematopoietici CD34+;
- UCBM: Studio dell’asse CCL2/CCR2 nel modello murino GATA1low di mielofibrosi
Finalità
L’obiettivo è comprendere i meccanismi fisiopatologici alla base della mielofibrosi, la forma più aggressiva tra le neoplasie mieloproliferative Ph-negative (MPN). Sulla base dei nostri precedenti studi sull’asse chemochinico CCL2/CCR2, analizzeremo i meccanismi sottostanti all’ over-espressione del recettore CCR2 nei progenitori ematopoietici (trascrittoma, metilazione del promotore) e valuteremo gli effetti dell’inibizione di CCR2 in vitro e in vivo, a supporto di nuove strategie terapeutiche.
Risultati attesi
- Determinazione del gene expression profile dei progenitori ematopoietici CD34+ e la sua modulazione con i farmaci JAK-inibitori
- Caratterizzazione dell’asse CCL2/CCR2 nel modello murino GATA1low
- Effetti dell’utilizzo di CCR2-blocker(s) sulla proliferazione e capacità di migrazione in vitro dei progenitori ematopoietici CD34+/CCR2+ e sul fenotipo patologico del modello murino GATA1low
Risultati raggiunti
L’RNASeq di cellule CD34+ da pazienti con mielofibrosi ha mostrato profili trascrizionali distinti e correlati a stadio di malattia, al grado di fibrosi e alla terapia con JAK-inibitori che riguardano vie di riparazione delle ferite, rimodellamento della matrice, osteogenesi e angiogenesi. Lo studio dell’asse CCL2/CCR2 nel topo GATA1low documenta la presenza di un massiccio infiltrato di megacariociti CCR2+ nel midollo osseo e nelle sedi di ematopoiesi extramidollare (fegato, milza).
