Dettagli
- Settore ERC
- LS4 - Physiology in Health, Disease and Ageing
- Sottosettore ERC
- LS4_1 - Organ and tissue physiology and pathophysiology
- Data avvio progetto
- CUP
- D53D23014070006
- Sostegno finanziario ricevuto
- €47.978,00
Descrizione e scopo
La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia respiratoria cronica, irreversibile, e invalidante caratterizzata da un progressivo declino della funzionalità polmonare. Il fattore di crescita trasformante beta (TGFβ) è il principale mediatore pro-fibrotico, a sua volta attivato dall’integrina αvβ6. Nel progetto si intende sviluppare un nuovo approccio farmacologico per andare ad inibire simultaneamente entrambi i pathway coinvolti nella progressione della IPF.
Finalità
Sintesi di coniugati covalenti costituiti da un ligando ciclopeptidico selettivo per l’integrina αvβ6 e il nintedanib o il pirfenidone, i due farmaci attualmente approvati per il trattamento della IPF. L’obiettivo è sfruttare il ligando integrinico sia per direzionare il farmaco nel sito fibrotico sia per inibire l’attivazione del TGFβ ad opera di αvβ6. L’azione antifibrotica dei coniugati sarà valutata in vitro su fibroblasti umani attivati e in vivo su modelli murini di fibrosi.
Risultati attesi
I coniugati covalenti progettati, costituiti da un farmaco antifibrotico e un ligando antagonista per l’integrina αvβ6, dovrebbero avere un’efficacia farmacologica superiore rispetto alla somministrazione del solo farmaco grazie all’azione di targeting del ligando integrinico e alla contemporanea inibizione dell’integrina αvβ6.
Risultati raggiunti
È stato sintetizzato e testato sia in vitro che in vivo su modelli murini un coniugato nintedanib-ligando integrinico (NINT-IL) che, a parità di concentrazione, si è dimostrato molto più attivo del nintedanib nell’inibire la IPF. Sono stati sintetizzati analoghi coniugati NINT-IL scindibili ad opera delle metallo-proteinasi ma si sono rivelati poco stabili in plasma. Sono stati preparati due coniugati pirfenidone-IL e sono in corso di saggi biologici per valutarne l’attività antifibrotica.
Responsabile scientifico
Modificato il