Dettagli
- Settore ERC
- LS7 - Prevention, Diagnosis and Treatment of Human Diseases
- Sottosettore ERC
- LS7_7 - Pharmacology and toxicology
- Data avvio progetto
- CUP
- D53D23013260006
- Sostegno finanziario ricevuto
- €117.378,00
Descrizione e scopo
Il progetto TREAT-AD si propone di sviluppare nuove molecole ad attività inibitoria nei confronti della proteina PCSK9 come strategia farmacologica per contrastare la malattia di Alzheimer. La proteina PCSK9, nota per il suo ruolo di regolazione del metabolismo del colesterolo plasmatico, è infatti espressa anche nel sistema nervoso centrale e un numero crescente di studi ne ha ipotizzato un ruolo patogenetico nella malattia di Alzheimer, attraverso molteplici meccanismi.
Finalità
TREAD-AD mira a studiare piccole molecole di nuova sintesi, valutandone tramite uno screening la capacità inibitoria nei confronti della proteina PCSK9 e i potenziali effetti favorevoli su parametri correlati alla malattia di Alzheimer in modelli cellulari cerebrali. L’obiettivo finale è selezionare le molecole più promettenti da testare in vivo su modelli animali per valutarne la sicurezza, la biodisponibilità, nonché l’efficacia anti-Alzheimer.
Risultati attesi
TREAT-AD intende individuare almeno una molecola con attività inibitoria su PCSK9, che dimostri un buon profilo farmacocinetico, sicurezza ed efficacia a livello pre-clinico, migliorando le funzioni cognitive, riducendo la deposizione di placche cerebrali di beta-amiloide e attenuando la neuroinfiammazione in modelli murini di Alzheimer. Questo risultato porrebbe le premesse per lo sviluppo futuro di una strategia terapeutica innovativa nei confronti di una patologia per la quale ancora non sono ancora disponibili trattamenti efficaci.
Risultati raggiunti
Sono state sintetizzate e sottoposte a screening in vitro numerose molecole (n ~ 70), e alcune di queste (n = 20) hanno dimostrato elevata capacità inibitoria nei confronti di PCSK9, in assenza di citotossicità. Sono state individuate molecole con effetti neuroprotettivi e anti-infiammatori su linee cellulari neuronali (n =8). N = 4 molecole sono state somministrate ad animali wild-type per via sottocutanea od orale, dimostrando assenza di effetti tossici sistemici. Negli animali sottoposti a somministrazione orale, le 4 molecole sono state rilevate nel plasma, fegato e cervello degli animali trattati, in modo dose-dipendente.
Responsabile scientifico
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