Dettagli
- Settore ERC
- LS4 - Physiology in Health, Disease and Ageing
- Sottosettore ERC
- LS4_12 - Cancer
- Data avvio progetto
- CUP
- D53D23021150001
- Sostegno finanziario ricevuto
- €55.403,00
Descrizione e scopo
I linfomi non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) comprendono un gruppo eterogeneo di tumori maligni che derivano dai linfociti B periferici. Tra questi, un sottogruppo di linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) e tutti i linfomi di Burkitt (BL) sono B-NHL aggressivi guidati da c-MYC. Sebbene i trattamenti attuali possano fornire una remissione completa, circa la metà di tutti i pazienti ha una recidiva. Recentemente, abbiamo dimostrato che l'attivazione del segnale del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) è coinvolta nella stabilizzazione della proteina c-MYC in diversi tipi di tumore, nell'inibizione di FGF o del recettore FGF (FGFR) che porta alla degradazione proteasomica della proteina c-MYC. Su questa base, il blocco FGF/FGFR può rappresentare una promettente strategia anti-c-MYC nel B-NHL aggressivo guidato da c-MYC. L’unità di Parma prende parte al progetto con lo scopo di disegnare e sintetizzare mediante un approccio integrato di chimica computazionale e sintesi, nuove molecole capaci di interferire con la trasduzione del segnale del sistema FGF/FGFR mediante un meccanismo di azione innovativo ovvero l’intrappolamento del ligando FGF a livello extracellulare.
Finalità
I precedenti risultati e i dati preliminari indicano che il sistema FGF/FGFR può svolgere un ruolo importante nell'aggressività del B-NHL modulando la stabilizzazione della proteina c-MYC nelle cellule di linfoma. Ipotizziamo che l'inibizione di FGF/FGFR possa causare la degradazione proteasomica della proteina c-MYC con un potente impatto sulla crescita e la disseminazione del B-NHL aggressivo guidato da c-MYC. Gli obiettivi del progetto pertanto sono: (i) caratterizzare gli effetti biologici e molecolari indotti dal blocco di FGF/FGFR in DLBCL e BL cellule; (ii) valutare l'impatto del blocco di FGF/FGFR sulla crescita e progressione del B-NHL indotta da c-MYC; (iii) valutare il potenziale terapeutico del blocco FGF/FGFR in trattamento singolo o in combinazione con regimi terapeutici standard; (iv) identificare e sintetizzare nuove piccole molecole di trappola FGF come potenziali farmaci per la terapia del B-NHL c-MYC-driven
Risultati attesi
Il progetto nel suo complesso fornirà suggerimenti traslazionali per lo sfruttamento terapeutico del sistema FGF/FGFR come nuovo bersaglio nel B-NHL aggressivo. Il contributo dell’unità di UNIPR porterà all'utilizzo e lo sviluppo di tecniche modellistiche molecolari e la implementazione di tecniche sintetiche innovative per la preparazione di nuove molecole che potranno in futuro essere sviluppate come nuovi farmaci antitumorali
Risultati raggiunti
Partendo da due composti derivati da NSC12 (la FGF-trap da noi precedentemente individuata e caratterizzata) che sono stati studiati per la loro caratteristica di trappola FGF, è stata valutata la loro capacità di interagire con FGF2 che rappresenta il membro prototipo della famiglia FGF. In primo luogo, sono state eseguite analisi in silico e di risonanza plasmonica di superficie (SPR). Precedenti studi di modellizzazione molecolare avevano dimostrato che NSC12 può interagire con una regione della molecola FGF2 coinvolta nel legame di FGFR, spiegando così la sua attività inibitoria di FGF. Di conseguenza, il blind docking basato su AutoDock Vina che identifica i siti di legame putativi sulla superficie di FGF2 ha evidenziato un cluster di legame per i composti sottoposti a screening simile, ma non identico, a NSC12. Abbiamo osservato che i gruppi trifluorometilici di tutti i ligandi sono sovrapposti, sostenendo così il ruolo rilevante per questa porzione delle molecole nell'interazione con il bersaglio. Sono state inoltre effettuate simulazioni di dinamica molecolare. Utilizzando una analisi basata sulla metadinamica "well-tempered", che consente di valutare la stabilità di una piccola molecola nella sua posa di legame, un panel di nuovi composti che mimano la componente steroidea di NSC12 sono stati disegnati e sintetizzati per ottimizzare le proprietà chimico-fisiche ed aumentare la forza di legame con il proprio bersaglio, mantenendo la catena 1,3-bis-trifluorometil-propan-diolica come elemento farmacoforico centrale. L’unicità di questo elemento strutturale rappresenta a tutt’oggi un promettente approccio sintetico per lo sviluppo di nuove molecole con potenziale attività antitumorale interferendo con il meccanismo di trasduzione del segnale FGF/FGFR.
Responsabile scientifico
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