Parma, 10 aprile 2026 – Immaginiamo che diverse persone assumano la stessa medicina, con la stessa diagnosi. Per alcune quella medicina funziona in toto, mentre per altre quasi non funziona. È quello che accade con alcuni farmaci a base di GLP-1, e la causa potrebbe essere scritta nel DNA.
I farmaci a base di GLP-1 (la famiglia che include semaglutide, liraglutide ed exenatide) sono diventati in pochi anni tra i più prescritti e discussi al mondo, sia per il diabete di tipo 2 sia per la perdita di peso. Ma da tempo si sa che non sono ugualmente efficaci in tutte le persone, e fino a oggi non si sapeva esattamente perché. Un gruppo internazionale di ricercatori e ricercatrici, coordinato tra gli altri dalla docente dell’Università di Parma Elisa Araldi insieme a colleghe e colleghi dell’Università di Oxford, di ETH Zurigo, dell’Università di Adelaide e di Stanford, ha trovato una risposta sorprendente in uno studio appena pubblicato su “Genome Medicine”: una variante in un singolo gene, chiamato PAM, può dimezzare l’efficacia di questi farmaci.
«Pensiamo al gene PAM come a un ufficio postale interno del corpo. Il suo compito – spiega Elisa Araldi, docente di Biochimica all’Università di Parma - è “timbrare” certi ormoni prima che possano essere consegnati e funzionare. Senza quel timbro, l’ormone arriva a destinazione ma non viene riconosciuto. Chi ha una variante difettosa di PAM ha, di fatto, un ufficio postale che funziona male, e uno degli ormoni che ne soffrono di più è proprio il GLP-1».
Il gene PAM produce l’unico enzima del corpo umano capace di eseguire un processo chimico chiamato amidazione: una modifica finale che rende attivi molti ormoni, tra cui il GLP-1. Senza questa modifica, molti ormoni non funzionano correttamente.
Lo studio ha scoperto che due varianti genetiche nel gene PAM, chiamate p.S539W (presente in circa 1 persona su 50) e p.D563G (in circa 1 su 10), riducono notevolmente l’attività di questo enzima.
Queste varianti sono piccole “sviste” nel testo del DNA, presenti fin dalla nascita, che alterano il funzionamento dell’enzima PAM. Da sole non causano malattie, ma possono influenzare il modo in cui il corpo risponde a certi farmaci. Si ereditano dai genitori come qualunque altra caratteristica genetica.
Se viene prescritto un farmaco agonista del recettore del GLP-1 (GLP-1RA), come ad esempio la semaglutide o exenatide, a una persona portatrice di queste varianti, la persona ottiene circa metà del beneficio rispetto a chi non le porta, senza saperlo. La terapia sembra funzionare poco, ma non si sa perché. La persona potrebbe essere passata inutilmente di farmaco in farmaco, quando la causa è invece genetica.
Se confermati da ulteriori studi, questi risultati aprono la strada a un semplice test genetico da fare prima di prescrivere un GLP-1RA. Una persona portatrice delle varianti PAM potrebbe essere orientata fin da subito verso farmaci alternativi ugualmente efficaci, evitando mesi di terapia insufficiente.
Lo studio ha analizzato principalmente pazienti di origine europea. I risultati sono meno chiari per i farmaci più recenti e potenti come tirzepatide, che non erano inclusi nella meta-analisi. Servono ulteriori verifiche su popolazioni più diverse e su questa nuova generazione di farmaci.
«La genetica può spiegare perché lo stesso farmaco funziona bene per alcune persone e quasi per niente per altre. Circa una persona su dieci con diabete di tipo 2 porta nel DNA una variante che dimezza l’efficacia dei farmaci GLP-1RA. Se avessimo un test per identificarle – conclude la prof.ssa Araldi – potremmo scegliere da subito la terapia giusta, risparmiando tempo, denaro e salute».
